Metanfetaminas

Na metabolização das anfetaminas, ocorrem 6 processos químicos distintos: hidroxilação aromática, hidroxilação alifática, N-desalquilação, desaminação oxidativa, N-oxidação e conjugação do nitrogénio. [11]

A metanfetamina (A) é metabolizada por hidroxilação e N-desmetilação para formar 4-hidroximetanfetamina (C) e anfetamina (B), respetivamente. A anfetamina é, então, metabolizada por hidroxilação aromática na posição 4, formando a 4-hidroxianfetamina (D), e por hidroxilação alifática no carbono β, formando a 4-hidroxinorefedrina (G). Estes dois metabolitos, assim como a norefedrina (F), possuem alguma atividade biológica. Adicionalmente, a anfetamina é convertida a fenilacetona (E) e, posteriormente, por oxidação, a ácido benzoico (H), que será conjugado (I) para formar ácido hipúrico (J). Ocorre conjugação das formas benzoato e hidroxi com um glucoronídeo, que será excretado na urina. [11]

 

A hidroxilação aromática é limitada à posição 4 do anel aromático. Os metabolitos hidroxilados resultantes são normalmente excretados como conjugados sulfatados. [11]

 

A hidroxilação alifática das anfetaminas no carbono β representa apenas uma pequena parte do metabolismo. No entanto, esta constitui uma parte importante do mesmo, uma vez que os produtos resultantes são relevantes para a análise de amostras biológicas. A hidroxilação ocorre na presença de dopamina-β-hidroxilase, que reage de uma forma estereosseletiva com o enantiómero S-(+) da metanfetamina. [11]

 

A N-desalquilação e a desaminação oxidativa das anfetaminas podem ser consideradas o mesmo processo químico. Contudo, a reação de N-desalquilação mais importante é a de conversão de metanfetamina a anfetamina. A N-desalquilação é influenciada pelo tamanho do grupo alquilo e pela sua estereoquímica. [11]

           

 

Quantidades significativas de metanfetamina e anfetamina são excretadas inalteradas, mas as quantidades e distribuição dos metabolitos são dramaticamente influenciados pelo pH urinário. Em condições acídicas, as moléculas apresentam-se na forma ionizada, o que leva a uma insignificante reabsorção renal, levando a que quantidades significativas sejam excretadas inalteradas. Já em condições alcalinas, a forma não ionizada predomina, havendo uma maior reabsorção renal. A reabsorção provoca um aumento do tempo de semivida da metanfetamina, o que predispõe um aumento da degradação metabólica. Por este motivo, a quantidade de fármaco inalterado e dos vários metabolitos varia consoante o pH urinário. Exemplificando, a excreção média da metanfetamina intacta é de aproximadamente 43%, variando 1-2% na urina alcalina e 74-76% na urina fortemente ácida. [11]

 

Estudos demonstraram que os enantiómeros S-(+) das anfetaminas são mais rapidamente metabolizados do que os enantiómeros R-(-). O metabolismo estereosseletivo está associado à β-hidroxilação do fármaco, fazendo com que sejam excretadas menores quantidades de S-(+)-anfetaminas intactas, relativamente ao enantiómero R-(-). O passo estereoespecífico no metabolismo da metanfetamina parece envolver a reação de N-desmetilação, uma vez que o S-(+)-enantiómero é desmetilado mais rapidamente que o R-(-)-enantiómero. A administração de metanfetamina racémica resulta na excreção dos dois enantiómeros em concentrações aproximadamente iguais nas primeiras 16h, sendo que, posteriormente, prevalece a excreção do enantiómero R-(-). Uma vez que a desmetilação da S-(+)-metanfetamina a S-(+)-anfetamina é significativamente mais rápida do que a conversão de R-(-)-metanfetamina a R-(-)-anfetamina, a S-(+)-anfetamina mostrou ser predominante, apresentando-se numa percentagem bastante superior relativamente à S-(+)-metanfetamina. [11]